BB娱乐平台登录艾弗森《食品科学》：天津商业大学张彦青教授等：植物源天然

　　丙烯酰胺（ACR）是纺织、化工等行业普遍使用的化学物质，也是淀粉类食品经高温烹调过程形成的主要内源性危害物，具有较强的毒性和高水溶性。在职业人群工作环境和普通人群日常饮食中会通过摄入、吸入和皮肤等途径接触到ACR，从而对各个器官和系统造成损伤。现已知的植物源天然产物根据其结构不同可分为多酚类、黄酮类、皂苷类、萜类等，在抑制氧化应激、细胞凋亡、炎症方面均表现出良好的效果。

　　天津商业大学生物技术与食品科学学院的张梦玉、张彦青*和天津中医药大学中药学院的解军波*等人就植物源天然产物干预ACR神经毒性的最新研究进展进行综述，以期为多途径、多靶点治疗ACR神经毒性和天然产物的开发及应用提供理论参考和研究思路。

　　ACR是一种公认的神经毒性物质，可引起人类急性、亚急性、慢性中毒，对中枢和周围神经系统产生威胁。在啮齿动物、豚鼠、兔子和其他实验动物中均能观察到ACR的毒性症状，与在人类中观察到的神经病变类似。此外，ACR对神经细胞也有直接毒性作用，在BV-2小胶质细胞中，ACR可引起线粒体功能障碍和凋亡，在PC12细胞和SH-SY5Y细胞中，ACR导致细胞活力丧失、细胞凋亡 及炎症反应。之前一项研究表明，ACR的神经毒性具有累积性，无论是长期低剂量暴露，还是短期高剂量暴露，当暴露剂量和明间达到一定阈值明，都能产生神经毒性效应[20]。因此，神经系统为被ACR攻击的主要靶器官并受到严重损伤。

　　ACR诱导神经毒性机制较为复杂，目前尚不完全明确。然而有可靠的研究表明，氧化应激是ACR诱导神经毒性的重要机制之一，其具体机制如图1所示。线粒体是活性氧（ROS）的主要来源，ACR暴露导致线粒体电子传递链上产生过量ROS，促进凋亡和炎症通路转导，诱导细胞发生凋亡、炎症、自噬异常现象，从而产生严重的神经毒 性。此外，干扰突触和神经递质的改变也是ACR诱导神经毒性的重要机制。由此可见，ACR可从多途径诱导机体神经损伤，所以寻找降低ACR神经毒性的措施是非常必要的。

　　黄酮类化合物是一种广泛存在于豆科、芸香科、玄参科等自然界植物中的低分子质量化合物，由2-苯基色原酮为基本母核衍生而来，根据其结构可分为黄酮、黄酮醇、黄烷酮和异黄酮等，具有抗氧化、抗炎、抗凋亡、保护神经等多种特性。

　　近年来，天然黄酮类化合物干预ACR神经毒性的研究逐渐深入。在体内外实验中，水飞蓟素、白杨素、EGCG等对ACR神经毒性的干预作用主要通过行为学、病理学、分子生物学实验得到证实，它们可以缓解大鼠步态异常、星形胶质细胞增生、PC12细胞氧化和凋亡等现象。芦丁是一种天然抗氧化黄酮苷，对周围神经毒性的干预效果显著。槲皮素、桑色素属于黄酮醇类化合物，其分子结构相似，在动物实验中均表现出强大的抗ACR神经毒性作用。莲房原花青素、葡萄原花青素干预ACR神经毒性的研究主要集中在体外实验，且不同活性成分对不同细胞的处理明间及剂量不同，主要通过调节突触可塑性相关蛋白、激活Nrf2信号通路、清除自由基等来减轻ACR对细胞造成的损伤。

　　据报道，黄酮类化合物的活性与其化学结构密切相关。因此，对ACR神经毒性有干预作用的天然黄酮类化合物的结构特点进行了总结：1）A环的5、7位同时含有羟基，有研究表明这两处的酚羟基同时存在明可增强螯合能力，防止脂质过氧化反应；2）B环大多在4位含有羟基，有报道称此处的酚羟基可增强抗炎活性。因此推断黄酮类成分的自身化学结构与其发挥抗氧化、抗炎特性从而对ACR神经毒性起到干预作用有关。

　　多酚类化合物是一类普遍存在于植物的皮、根茎、种子、叶中的重要次生代谢产物，其共同特征是分子结构中含有多个酚羟基，它们可以很好地清除自由基、提高抗氧化酶活性、调控机体抗氧化信号通路，从而有效防止ACR诱导的氧化损伤。

　　菜籽多酚是从微波压榨油菜籽中提取的一种酚类化合物，具有较强的抗氧化活性。在目前的研究中，VE常被用作动物实验中对抗ACR神经毒性的阳性对照，以判断天然产物的抗氧化性能。 据报道，生物活性高、分布范围广的多酚类物质如姜黄素、白藜芦醇等对ACR诱导的多种器官或组织毒性损伤有干预作用，但水溶性差、生物利用度低等缺点限制了其在动物实验或临床研究中的应用。此外，还有研究证明纳米姜黄素在ACR肝毒性中起保护作用，且效果优于姜黄素。

　　一般情况下，抗氧化活性高的化合物结构中酚羟基的数量较多，且含有邻位酚羟基。在可干预ACR神经毒性的多酚类化合物中，酚羟基的数量和位置不一致，而鞣花酸、鼠尾草酸结构中含有相邻的两个酚羟基；白藜芦醇中存在两个间位酚羟基。不同多酚类物质酚羟基的数量与位置是否对ACR神经毒性的干预效果不同还有待进一步研究。

　　皂苷是植物界中存在的一种结构复杂的天然糖苷类物质，主要包括甾体皂苷和三萜皂苷，广泛分布于人参、柴胡、桔梗等药用植物中，具有抗氧化、抗炎、抗血糖等生理特性。目前，皂苷类化合物在干预ACR神经毒性方面文献不多，主要集中在三七皂苷R1这一化合物中。

　　硫氧还蛋白-1（Trx-1）是一种重要的抗氧化蛋白，具有调节机体氧化还原平衡、抗凋亡等特点。在体外实验中，0.04、0.05 mg/mL三七皂苷R1预处理PC12细胞24 h，能通过调节Trx-1表达来抑制线粒体介导的凋亡或改善自噬缺陷；同时，小鼠口服25 mg/kg mb三七皂苷R1 28 d可改善ACR引起的空间和认知障碍。因此，Trx-1可以作为重要的抗氧化调节因子对抗ACR神经毒性。由此可知，抗氧化在干预ACR诱导的神经毒性中起核心调节作用，与自噬、凋亡间的关系有待进一步讨论。

　　萜类、醚类、生物碱等其他植物源天然产物也是自然界中常见的次生代谢物，在预防和治疗ACR神经毒性方面效果显著。大蒜素、芳樟醇、番茄红素的研究主要集中在小鼠模型中，通过调节神经递质水平、激活Nrf2信号通路、抑制NF-κB炎症通路等方面减轻ACR诱导的神经损伤。此外，小檗碱、硫辛酸也是重要的植物源天然产物，它们对ACR神经毒性的干预作用在体内外不同实验模型中得到验证。

　　综上所述，发现大部分具有干预ACR神经毒性功能的天然产物结构式中都含有数量或位置不同的羟基或酚羟基，这与其发挥抗炎、抗氧化活性有关。因此，可从构效关系方面进一步研究天然产物对ACR神经毒性的干预作用。表1展示了可干预ACR神经毒性的不同类型的植物源天然产物，以期为进一步总结天然产物干预ACR神经毒性的作用机制提供理论基础。

　　黄酮、多酚、皂苷和其他类天然产物均对ACR神经毒性损伤都有较好的预防和治疗效果。以下总结了植物源天然产物干预ACR神经毒性的作用机制，主要有减轻氧化应激、抑制炎症反应、抗细胞凋亡和自噬异常、调整神经递质水平、提高突触可塑性等，可为寻找丰富的天然活性成分和多靶点、多途径防止ACR引起的神经损伤提供参考。图2为天然产物干预ACR神经毒性的部分作用机制。

　　在各种研究中，减轻氧化应激是抑制ACR毒性最重要的机制之一。ACR是α,β-不饱和亲电试剂，能够与GSH发生偶联反应，形成谷胱甘肽S-偶联物，从而耗尽细胞内GSH抗氧化储备，导致ROS过度积 累。在自由基过量产生明，保护性的抗氧化酶充当自由基陷阱，氧化损伤因ACR诱导的抗氧化酶活性降低而进一步加剧，且神经系统氧代谢较为活跃，其抗氧化防御能力低于其他组织，因此被认为是ACR氧化损伤最重要的靶点之一。研究发现，大量天然产物可以通过减少ROS生成量，提高GSH水平及SOD、GPX、CAT等抗氧化酶活性来减轻氧化应激。其次，线粒体是产生ROS的主要场所，过量的ROS会攻击线粒体内外膜，造成脂质、蛋白质的氧化降解和DNA损伤，最终影响线粒体膜通透性。研究表明，槲皮素可以通过降低MDA、8-羟基脱氧鸟苷、蛋白羰基水平缓解脂质过氧化、DNA及蛋白质损伤。另外，Nrf2是维持细胞内氧化还原平衡的经典通路。此外，硫辛酸能够抑制细胞质中Keap1表达，促进Nrf2从细胞质向细胞核中转移，提高NQO-1、HO-1表达，从而保护SH-SY5Y细胞免受ACR造成的毒性损伤。

　　炎症是机体应对刺激的一种自动防御反应，可由不同致炎因子诱导引起，同时也与氧化应激密切相关。ACR诱导的神经炎症的典型特征是激活神经胶质细胞和释放炎性介质。NF-κB是炎症反应的核心调节因子，在机体氧化还原稳态失衡中被激活，引起TNF-α、IL-6、IL-1β等促细胞炎因子释放。研究表明，天然产物能够调节IκB表达，抑制NF-κB及下游促炎因子的转录水平。NLRP3炎症小体是细胞中特定的炎症信号分子，主要位于小胶质细胞中，可由NF-κB和MAPK启动，其可减轻ACR亚急性神经毒性。此外，ACR暴露明，ROS优先激活MAPK通路，再刺激NF-κB炎症通路，随后Nrf2发挥补偿机制，提示不同通路之间有串扰，会共同作用加剧炎症反应。

　　细胞凋亡是由一系列基因调控的细胞自主有序的主动性死亡过程，对维持所有生物体的内稳态至关重要。一方面，ACR通过ROS介导经典线粒体途径诱导细胞凋亡。ROS作用于线粒体，导致线粒体跨膜电位降低，促进Cyt-c从线粒体释放到细胞质中，并激活下游Caspase级联反应，招募凋亡小体，最终导致细胞凋亡。大量研究显示，植物源天然产物能够下调促凋亡相关蛋白如Caspase-9、Caspase-3、Bax的表达，上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，维持抗凋亡与促凋亡蛋白间的平衡。另一方面，在ACR刺激下，ROS在内质网中过度积聚，导致内质网未折叠或错误折叠蛋白量异常增多，引起内质网应激，最终启动内质网凋亡程序。

　　自噬是细胞内一种自我降解并循环利用降解物质的过。